La conquista española del Imperio Inca fue una de las campañas más importantes de la Colonización española de América. Después de años de exploraciones preliminares y escaramuzas militares, 168 soldados españoles bajo el mando de Francisco Pizarro y sus aliados nativos capturaron a Atahualpa en la Batalla de Cajamarca. Fue el primer paso de una larga campaña que llevó décadas de combates pero terminó con la victoria española en 1572, año en que cayó el último bastión inca, la ciudad de Vilcabamba, y fue capturado y decapitado el último Sapa Inca: Túpac Amaru I (hijo de Manco Inca Yupanqui), y la colonización de la región como el Virreinato del Perú.
Los abusos cometidos por los españoles contra los indios provocaron que estos últimos dejaran de ver a los españoles como dioses; sino que los vieran como blancos mortales bárbaros, inhumanos, crueles y que no más que ambición podían sentir; ya que su único interés era saquear las riquezas del Imperio Inca y maltratar a los naturales. Esto provocó el levantamiento de Manco Inca.
Manco Inca, a caballo, lidera a sus tropas
Manco Inca, al mando de un ejército, encabezó una guerra de reconquista para restaurar el incanato; que se inició el 6 de mayo de 1536 con el sitio del Cuzco, donde se encontraba la mayor fuerza española comandada por Hernando Pizarro. Paralelamente sitió la ciudad de Lima, para acabar con el enemigo en su cuartel general e impedir el envío de refuerzos al Cusco. Aunque causaron grandes bajas a los españoles, las fuerzas de Manco Inca no lograron tomar el Cuzco por que varios pueblos del Tawantinsuyu apoyaron al bando español. Finalmente, Manco Inca tuvo que disolver a su ejército y retirarse a las agrestes montañas de Vilcabamba, donde instaló el Reino Independiente de Vilcabamba, mientras que el resto del territorio fue ocupado por los españoles; quienes tras un periodo de guerra civil entre españoles llevaron adelante el proceso de asentamiento y colonización de la región como el Virreinato del Perú. El reinado de los Incas de Vilcabamba duraría hasta 1572, cuando el virrey Francisco de Toledo ejecutó al último Inca: Túpac Amaru I. La conquista de Vilcabamba significó la caída del Tahuantinsuyo.
Los incas tardaron aproximadamente dos décadas en cerrar la brecha tecnológica con los españoles. Posterior a la llegada de los españoles, los incas fueron influenciados militarmente por estos, llegando a usar caballos, espadas y armadura. Se sabe que cuando el Sapa Inca Manco Inca Yupanqui se rebeló formó un batallón de soldados incas montados a caballo, y que él mismo tenía la habilidad suficiente para montar a caballo en la batalla; además de que usó armamento español. Ya en 1537, cuando Manco Inca los derrotó en Pilcosuni, tomaron posesión de las modernas armas españolas, incluidos arcabuces, artillería y ballestas. Se registró que muchos incas habían desarrollado una habilidad considerable en el uso de arcabuces y caballos para montar.
La Hermandad de los Asesinos trató de impedir un colapso total del Imperio enviando a uno de los suyos, Gonzalo Pardo, para influir discretamente en el curso del conflicto. El Asesino se infiltró con éxito el círculo íntimo de Pizarro, convirtiéndose en su asesino favorito, pero no pudo impedir la muerte de Atahualpa en 1533. Tres años después, con la ayuda de una joven llamada Quila, un Pardo deshonrado se redimió salvando la vida del sucesor de Atahualpa, Manco Inca Yupanqui durante el Sitio de Cuzco.
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